1与急救治疗相关的毒性认识进展

1.1三个时相的神经毒作用

1.1.1胆碱能危象

1)脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制程度和病情严重程度及病死率的相关性，比周

围血中胆碱酯酶(ChE)抑制更为密切。脑中AChE下降至60%以下时，基本均出现中毒症状与体征，此时血中ChE亦明显下降，但如果只有血ChE下降，而脑AChE仍超过60%时，将不出现中毒症状和体征。用组织化学法测定死于1605中毒者脑中各部位的AChE浓度，均明显低于非有机磷中毒的意外死亡者。

2)此期若出现精神障碍(排除阿托品中毒所致)与脑中ACh的堆积密度相关，应使用亲中枢的抗胆碱药来治疗。

3)脑中胆碱能受体以M受体为主，且又有兴奋性M受体和抑制性M受体两个亚类

，在非中毒剂量下，阿托品主要作用于抑制性中枢M受体，而东莨菪碱则作用于中

枢兴奋性M受体，但剂量过大而显著药物中毒时，其作用可翻转，这在选择使用抗

胆碱药时，应予注意。

4)有机磷进入脑内，除抑制AChE外，对中枢神经尚有直接作用，血压升高和暂

时性血糖升高即为此类作用的一个例证。因此，此期急救对中毒性脑病应极为重视，尤其重症病例除传统疗法和药物外，尚应寻求新的途径与药物：

①可乐定为中枢抗交感药，临床用作中枢性降压药，目前经国内外学者反复试验，已证实其对有机磷中毒有保护和治疗作用，已试用于重症中毒者。剂量0.15mg，每8h一次，稀释后静注或静滴，好转后可改为口服0.15mg，每日2次。其作用机理最突出者可能是抑制突触前中枢神经ACh的释放，特别是它具可逆性抑制中枢神经特定部位ACh的合成与释放，并可逆性抑制中枢M受体。

②在有效控制肺水肿之后，应选择亲中枢的抗胆碱药(东莨菪碱、开马君、苯那辛等)，与阿托品伍用或交替使用。

③寻找新型抗胆碱药，国内研究盐酸戊乙奎醚，它具较强的中枢抗胆碱作用(抗M、N)又具有较强的周围抗胆碱作用(抗M作用较强)，而且作用维持时间较长，目前已进入Ⅱ期扩大临床试验。国外研究的Aprophen也同时具有明显的中枢和周围抗胆碱效应，Dexetimide据称疗效较阿托品好，Bemzacine兼有胆碱能阻滞和抗痉作用，可较好地用于战时有机磷毒剂中毒的急救。

④经国内外动物试验，安定可提高实验动物的LD50，改善中毒症状，对有机磷中毒有治疗和保护作用，目前已列作常规治疗药物之一。它能间接抑制中枢ACh的释放，并通过钙通道阻滞，抑制神经末梢异常冲动的发放，保护神经肌肉接头，故不但可辅佐度过胆碱能危象，而且能改善肌震颤，保护心肌，预防和减轻中间综合征。剂量一般为5～10mg静注，必要时4～10h后可重复使用，每日以2次左右为宜。

⑤重症病例有条件者，应争取早期换血或输新鲜血，动物试验发现血清有加速脑AChE复能的作用，人类是否有类似情况尚不清楚，但换血或输新鲜血，已成为度过此危象期的重要救治措施之一，不容质疑。

⑥中枢性呼吸衰竭或明显抑制，经抗毒治疗不能满意控制，或心搏骤停经复苏但脑呼吸中枢复苏不满意者，均可加用纳络酮治疗，此药毒副作用小，并有催醒作用，可每2h左右静注0.4～0.8mg。此外，动物试验肟类具恢复呼吸中枢神经传导的直接作用，对临床有启示。

⑦凡有脑水肿迹象者，还应用降颅压药，重症可用皮质激素。

⑧不论病情轻重均应给氧疗。

1.1.2中间综合征(IMS)

由Senanayake于1987年首次报告，以前我国称肌无力危象，印度称Ⅱ型肌麻痹。多于中毒后24～96h发病，主要由突触后神经肌肉接头功能障碍，引起四肢近端

肌、Ⅲ～Ⅶ和Ⅹ对颅神经支配的肌肉和呼吸肌麻痹的一组综合征，无感觉障碍，呼吸肌麻痹是其主要危险。此时有不同程度的呼吸困难，呼吸频率增加，进行性缺氧致意识障碍、昏迷直至死亡。实验室检查血ChE下降，血液、CSF生化检查、常规脑电图均正常，但神经肌电图于发病后24～48h以50Hz高频刺激，肌反应波幅进行性递减，类似重症肌无力改变，低频刺激无异常。病理主要是神经终极处发生了坏死性改变，发生机理尚不够清楚。目前有多种学说，主要均与终极处ACh堆积相关。一般于4～18天恢复且不留后遗症，但也有部分病例死于呼吸麻痹。急救治疗的关键是迅速而有效地消除呼吸功能障碍，发现呼吸困难及时行人工辅助通气，焦虑不安者适当使用安定，抗毒治疗宜继续根据病情施用。目前认为，及时彻底洗胃排毒，早期足量使用抗胆碱药与复能剂，可减少IMS的发生，安定对预防IMS也有帮助。此外，动物试验尚表明，用阿托品和庆大霉素作预处理，有明显的抗肌肉毒效应。

1.1.3迟发神经毒性

此毒性主要表现为周围神经病所致肌麻痹，但中枢神经元也可有类似病变。动物试验以鸡最敏感，但人比鸡更敏感。我国调查，发生此毒性最高的品种为甲胺磷，发生率高达10%以上，主要见于经口重度中毒病例。动物试验和临床实践均表明，某些外国学者所称DDVP无此类毒作用应予否定。轴索能量代谢障碍是发生此毒作用的关键，已明确钙调激酶Ⅱ和神经细胞骨架蛋白磷酰化，导致轴索变性坏死，继之脱髓鞘致肌麻痹，肌麻痹下肢甚于上肢，远端甚于近端，运动受损甚于感觉，发病约于中毒后的6～14天。停止接触有机磷之后，轴索将开始以非磷酰化蛋白质来补充，使之再生，其功能也随之逐步恢复，故病变难于迅速治愈，但有一定自限性，少数病例会遗有恒久损害。动物试验和临床试用表明，钙拮抗剂有预防和加速此类病变恢复的功效。

1.2杂质和溶剂的毒性

有可能使毒作用变得更为复杂。杂质以三烷基硫代磷酸酯研究较多，应注意其肺损害。溶剂以三苯甲醇较为多见。此外，尚应考虑到代谢物的有关毒性，如160

5代谢生成的对硝基酚对肾小管有损害，乙烯利代谢产生的乙烯可致中枢神经麻醉

等。所以，有机磷农药中毒常为复合中毒，在临床诊治中也必须予以注意。

1.3恢复期“反跳”

成因复杂，目前认为系多元因素所致，应分别对待。大体可分为农药本身毒性

和体内储存、用药不当与并发症两个方面来考虑。目前发现，非心源性猝死“反跳”病例，不少患者有先兆症状，应仔细观察，早期防治。

1.4对内脏器官的毒作用

1）心脏。中毒性心肌病发病率高，现已明确，有机磷对心脏有直接毒作用，它与干扰心肌细胞膜离子通道作用相关。钙通道阻滞剂可使此毒作用时间缩短，可

乐定、异搏定、静注纯黄芪提取物有减轻心肌损害的治疗作用。在心脏毒性中，由窦性停搏久不恢复、高度A-V阻滞(莫氏Ⅱ型以上)及Q-T间期延长演变而来的扭转型室速，最值得注意(以Q-T间期延长而来者最多)。除常规解毒治疗和上述减轻心肌损害药物外，尚应加强监护，根据病变类型及当时的特定情况，选用相应的药物(抗心律失常药、钾镁盐、皮质激素、异丙肾上腺素等)，必要时应作临时性起搏。

2)肺。早期肺水肿阿托品治疗有特效，但应注意，阿托品过量中毒也可引起肺

水肿。迟发性肺水肿和呼吸衰竭(多见于3～8d)临床和病理均与ARDS相类似，与有

机磷中杂质经肺内依赖细胞色素P450、单氧化酶激活所致的迟发肺损害相关，抗毒治疗无预防和治疗作用，应参照ARDS救治。

3)胰腺。少数病例可发生坏死性急性胰腺炎，多见于胆碱能危象之后，成因与胰管痉挛收缩相关，中西医结合保守治疗较剖腹手术治疗效果更好。

4)肝、肾。有机磷为非标准肝毒物，有损肝作用，但鲜有发生急性暴发性肝衰者。一般的肾损易忽略，个别于胆碱能危象后发生急性肾功能衰竭，成因与直接损肾作用、杂质与代谢物毒性、溶血作用及肌红蛋白血症等相关。

1.5其它毒效应

1)有机磷本身有致溶血作用，但应注意与低渗综合征区分。

2)通过中枢神经和增强糖原分解酶的作用，使血糖暂时升高。

3)抑制其他B类酯酶和Na＋-K＋ATP酶。

4)摄入对胃有直接刺激和酸蚀作用，由此可致消化道出血，摄入不久出现的恶心、呕吐也主要来自局部刺激作用。

2救治经验与救治措施的改进

2.1清除毒物

1)皮表清洗用淋浴式，经口中毒被呕吐物污染体表也应注意清洗。

2)胃管插入困难者用小儿气管导管进入食道上段作引导，实用而有效。

3)废除用清水代之以0.9%盐水(温开水＋食用盐)洗胃。

4)剖腹造口洗胃掌握好适应症，不宜过分提倡。

5)血中毒物清除除换血外，尚可采用血液灌流等其它净化措施，疗效尚待进一步评价。

2.2胆碱能危象救治

1)抗胆碱药以阿托品积累的经验最丰富，目前主张先用阿托品并同时给氧，肺水肿控制后与中枢作用强的抗胆碱药交替使用。

2)掌握使用原则，剂量个体化，急救方案宜将经口与经皮中毒分开为好。

3)酸中毒增加阿托品的离子化而减少其脂溶性，有碍阿托品化，应及时纠正。

4)注意阿托品过量中毒反应，不足与过量均有危险，当前应多注意过量中毒的危险。

5)区分阿托品化与阿托品中毒，主要考察其中枢作用。

6)过量中毒严重者，某些药理作用可能翻转。

7)阿托品依赖者只能逐步减量停药。

8)复能剂应注意不同品种的复能效应和时限，有所区别，但肟类的非AChE复能

效应，则不在此例。一般应先给冲击剂量，快速达到有效血浓度，然后给维持量。

目前尚有试用解磷定注入胃内，以帮助胃肠道内毒物解毒。

9)复能剂静注应稀释，且速度宜缓慢，未经稀释即静脉推注有抑制呼吸作用。若剂量过大，甚至可引起复能剂中毒。

10)正确评价复合解毒药，解磷注射液使用方便，发挥抗毒作用快，用于现场急救甚好。它每支含氯磷定0.5g，阿托品3mg，院内急救使用仍须根据病情，随时补充或调整抗胆碱药与复能剂的剂量。

3展望性进展

3.1酶制剂目前正在开发和试验，动物试验注入人纯AChE后，临床症状迅速明显

好转，主要问题是来源。但在生物工程转基因技术已发达的今天，已见曙光，制造基因重组人AChE，有望如磷酸酐水解酶、尿激酶等一样，在不久获得突破性进展。

3.2　80年新合成的双吡啶醛肟HI６，动物试验对离体麻痹的膈肌有较好的直接生

理对抗作用，加快NMT(神经肌肉传递)，对IMS的治疗，带来了一线新的希望。其他肟类PAM、P２S、HLO７、DMO４等也有类似作用。